全球植物天然产物生物合成总结盘点

   2024-11-13 327
 植物天然产物一直以来都在药物研发中扮演着重要的角色。事实上,许多重要的药物和药物的前体都来自于天然产物或者是由其衍生而来。从1981年到2019年,获批上市的药物中,有四分之一都源自于天然产物及其衍生物。植物天然产物在医学、保健品、化妆品、香料等领域都有广泛的应用,因此它们在现代医药和相关产业中具有巨大的价值。

在中国的传统中医学中,有超过1,000种药用植物被记录在名著《本草纲目》中。一些重要的药物,如青蒿素、紫杉醇、人参皂苷、吗啡、白藜芦醇和香叶醇等,都是从植物中提取得到的。

然而,传统的植物天然产物的生产方式存在一些挑战一些药用植物的资源有限,采摘对自然环境有害,而且某些植物的生长周期很长,活性成分含量低,提取过程复杂,因此生产成本高昂。此外,天然产物的化学合成也可能面临反应过程复杂、产率低、成本高和环境污染等问题。虽然植物组织细胞培养是获取植物天然产物的一种方法,但它的生产周期长、操作繁琐、成本高,并且不利于规模化生产。

为了克服这些限制和挑战,基于合成生物学原理的方法应运而生。通过设计和创建微生物细胞工厂,可以利用微生物的生产能力来生产植物天然产物,从而减轻对植物资源的依赖,实现绿色高效的合成。近年来,合成生物学取得了巨大的进展,国内外的科研人员已经成功地将许多重要的植物天然产物合成到微生物中,包括青蒿素、紫杉醇、大麻素、莨菪碱等。通过合成生物学的方法,我们可以重新定义植物天然产物的生产方式,为现代医药领域带来更多可能性,同时减少对自然资源的压力,为可持续性发展贡献力量。这一领域的不断发展将有助于解决传统植物天然产物生产面临的挑战,为药物研发和医疗保健提供更多选择。

萜类化合物是一类在自然界中广泛存在的化合物,已经发现超过8万种不同的萜类化合物,其中许多是药用植物中的有效成分。这些化合物包括青蒿素、紫杉醇、人参皂苷以及一些类胡萝卜素类化合物,它们在医学、保健、农业、化妆品等领域都具有重要的应用价值。

以青蒿素为例,它是一种重要的抗疟药物,最初是由中国中医科学院的屠呦呦等科学家从传统草药青蒿中发现的。过去,青蒿素的生产方式是直接从黄花蒿植物中提取,但这种方法受到了资源限制和生产效率的挑战。然而,通过合成生物学的方法,科学家们已经成功地将青蒿素的生产过程转移到了酵母中。经过长达10年的研究,他们成功实现了在酵母中发酵生产青蒿素,产量高达25克/升,进一步通过化学反应合成了青蒿素。根据估算,这种方法在不到100立方米的发酵车间中,每年可以生产35吨青蒿素,相当于近3000公顷的青蒿种植面积。这一工作被认为是人工合成细胞用于生产植物源天然产物领域的重要突破。

此外,国内的研究学者也在萜类化合物的人工细胞合成方面取得了显著进展。例如,中国科学院上海植物生理生态研究所在人参和三七中发现了多个糖基转移酶,详细研究了人参和三七皂苷的生物合成途径,并获得了相关糖基转移酶的专利。同时,他们在甜菊糖的生物合成领域也取得了重要进展。武汉大学则致力于提高酵母细胞对番茄红素的承载能力,通过调控脂质合成和脂滴大小,实现了高含量存储和高产番茄红素的目标。

 

1.1 萜类香精

萜类化合物在全球的香精香料市场中扮演着重要的角色,它们广泛应用于日化品、食品和药品等领域。一些重要的萜类化合物,如檀香醇、广藿香醇、β-榄香烯和玫瑰精油,是许多产品的关键成分。其中,β-榄香烯是一种从姜科植物中提取的抗癌药物有效成分。

然而,天然来源的β-榄香烯由于含量较低和复杂的成分组成而导致分离成本较高。

为了解决这一问题,中国科学院天津工业生物技术研究所与中国中医科学院中药资源中心合作,利用代谢工程和合成生物学技术提高了酿酒酵母中萜类化合物的生物合成能力,并增强了产物与酵母的兼容性。随后,他们进行了吉玛烯A合成酶的蛋白质工程改造,创造了高产吉玛烯A的工程细菌,并成功开发了将吉玛烯A热转化为β-榄香烯的耦合工艺。最终,他们将高纯度的β-榄香烯的生产成本降低到了植物提取的0.15%。

另一个例子是玫瑰精油,它被认为是世界上最昂贵的精油之一。天然玫瑰精油的主要成分包括香茅醇、香叶醇和橙花醇。天津工业生物所通过发酵生产的方式,成功提高了香茅醇的产量,这是玫瑰精油的重要组成部分之一。他们还将香叶醇和橙花醇的生物合成模块整合到同一底盘细菌中,创建了国际上首个同时生产这三种主要成分的“玫瑰酵母”菌株。这个菌株的组分比例接近于天然大马士革玫瑰精油中的成分比例,在国际标准认证范围内。这一技术不仅提高了精油的产量,还有望降低未来的综合成本约90%。

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